Inhibitorii pompei de protoni (IPP) sunt printre cele mai frecvent utilizate medicamente din lume. Dezvoltați pentru tratamentul și prevenirea afecțiunilor gastrointestinale superioare mediate de acid, acești agenți sunt utilizați din ce în ce mai mult pentru indicații în care beneficiile lor sunt mai puțin sigure.

Studiile observaționale au demonstrat că utilizarea IPP a crescut în timp și că, indiferent de momentul în care se evaluează, 7-15% din populație utilizează aceste medicamente. Peste 40% dintre vârstnicii cu vârsta de 70 de ani sau mai mult utilizează inhibitori ai pompei de protoni.¹⁻⁴ Aproximativ un sfert dintre toți pacienții care primesc un IPP vor continua să le utilizeze timp de cel puțin 1 an.⁵

Deși IPP sunt tratamentul de elecție pentru gestionarea afecțiunilor gastrointestinale superioare mediate de acid, cum ar fi esofagita erozivă și ulcerul peptic, acești agenți sunt utilizați din ce în ce mai des pentru indicații mai puțin clare și pentru durate nedeterminate. În plus, IPP sunt disponibile fără prescripție medicală în unele țări (cum ar fi Statele Unite din 2003), ceea ce înseamnă că este posibil ca medicii să nu fie implicați în decizia pacientului de a iniția un tratament. Într-un studiu observațional de amploare care a examinat vizitele ambulatorii ale utilizatorilor de IPP, aproape două treimi nu aveau o indicație clară pentru utilizarea IPP.⁶

Prescrierea excesivă de IPP impune un cost economic și contribuie la polifarmacie.

În plus, utilizarea IPP a fost din ce în ce mai mult legată de o serie de evenimente adverse asociate cu IPP. În acest context, mai multe organizații naționale de gastroenterologie au solicitat limitarea utilizării IPP ¹¹⁻¹³, au elaborat strategii de de-prescriere a IPP-urilor pentru a reduce povara pilulelor, reducând în același timp costurile reale și riscurile teoretice și au făcut recomandări a celor mai bune practici cu privire la modul de abordare a de-prescrierii IPP la pacienții din ambulatoriu.

Premiza de la care s-a plecat este că, deși IPP sunt în general sigure, pacienții nu ar trebui să utilizeze niciun medicament atunci când nu există o așteptare rezonabilă de beneficii pe baza dovezilor științifice sau a răspunsului anterior la tratament. Prescriptorii sunt responsabili pentru a determina dacă utilizarea IPP este absolut sau condiționat indicată și, atunci când există incertitudine, să includă perspectivele pacienților în luarea deciziilor privind IPP.

Recomandările experților AGA privind cele mai bune practici în BRGE: ⁷

1.      Toți pacienții care iau un IPP ar trebui să aibă o revizuire periodică a indicațiilor de utilizare și documentarea indicației respective. Această revizuire ar trebui să fie responsabilitatea medicului de familie.

Pentru a determina dacă beneficiile potențiale ale unui IPP depășesc potențialele efecte nocive, este esențial să se cunoască motivul pentru care a fost prescris IPP și indicațiile pentru continuarea utilizării. Fără o indicație continuă sau dovezi de beneficii pentru indicația de prescriere, IPP nu poate decât să producă efecte nocive. Aceste prejudicii includ povara pilulelor, costurile legate de medicație și potențialele efecte adverse legate de utilizarea pe termen lung. Prin urmare, medicii ar trebui să documenteze în mod clar o indicație acceptabilă pentru medicament și faptul că indicația este continuă. În absența unei indicații adecvate în curs de desfășurare, medicamentul ar trebui să fie luat în considerare pentru de-prescriere.

2.      Toți pacienții care nu au o indicație definitivă pentru IPP pe termen lung ar trebui să fie luați în considerare pentru încercarea de de-prescriere.

Vă reamintim indicațiile definitive și condiționate pentru utilizarea pe termen lung și pe termen scurt a IPP:

I.     Cu siguranță indicat pentru utilizare pe termen lung (>8 săptămâni):

• Esofag Barrett

• Esofagită erozivă clinic semnificativă (clasificarea LA gradul C/D)

• Stricturi esofagiene provocate de boala de reflux gastro-esofagian (de exemplu, stricturi peptice)

• Sindromul Zollinger-Ellison

• Esofagită eozinofilică

• Gastroprotecție la utilizatorii de Aspirină/AINS cu risc înalt de sângerare GI

• Prevenirea progresiei fibrozei pulmonare idiopatice.

II.     Indicat condiționat pentru utilizare pe termen lung:

• Boală de reflux fără endoscopie, responsivă la IPP, cu recidivă la oprirea IPP

• Dispepsie funcțională responsivă la IPP, cu recidivă la oprirea IPP

• Simptome superioare ale căilor respiratorii atribuite refluxului laringofaringian cu recidivă la oprirea IPP

• Steatoree refractară în insuficiență pancreatică cronică cu înlocuire enzimatică

• Prevenirea secundară a ulcerelor peptice gastrice și duodenale fără tratament antiplachetar concomitent.

III.     Nu este indicat pentru utilizare pe termen lung:

• Simptome de boală de reflux non-eroziv fără răspuns susținut la terapia cu IPP în doză mare

• Dispepsie funcțională fără răspuns susținut la terapia cu IPP

• Terapie cu steroizi în absența terapiei cu aspirină/AINS

• Prevenirea recurenței sângerării GI superioare din alte cauze decât: boala ulcerului peptic eroziunile gastrice și duodenale, esofagită erozivă.

IV.    Cu siguranță indicat pentru utilizare acută/pe termen scurt (8 săptămâni):

• Eradicarea Helicobacter pylori

• Profilaxia ulcerului de stres pentru pacienții din unitatea de terapie intensivă cu factori de risc

• Boala de reflux gastro-esofagian/dispepsie neinvestigată

• Tratamentul ulcerelor peptice gastrice și duodenale legate de AINS.

V.    Indicat condiționat pentru utilizare acută/pe termen scurt:

• Tratamentul inițial sau la cerere al bolii de reflux fără endoscopie

• Tratamentul inițial al dispepsiei funcționale

• Dispepsie neinvestigată

• Prevenirea ulcerelor după scleroterapia sau ligaturarea varicelor esofagiene

• Prevenirea re-sângerării din lacerații Mallory-Weiss.

VI.   Nu este indicat pentru utilizare acută/pe termen scurt:

• Tratament empiric al simptomatologiei laringofaringiene

• Durere abdominală acută nediferențiată

• Grețuri și vărsături acute considerate a nu fi legate de boala de reflux sau esofagită

• Orice simptomatologie GI inferioară izolată.

Mai multe studii au constatat că pacienții iau adesea IPP în absența unei indicații continue. Marea majoritate a studiilor care demonstrează eficacitatea au testat durate de 4-12 săptămâni sau nu mai mult de 6-12 luni pentru terapia de întreținere. Utilizarea cronică a IPP poate fi neintenționată. De exemplu, un IPP inițiat în spital pentru o indicație acută (de exemplu, profilaxia ulcerului de stres) poate fi continuat la externare fără revizuirea indicației și a necesității continue. În plus, IPP sunt frecvent inițiate fără o indicație precisă, în special pentru tratamentul empiric al simptomelor laringofaringiene de tuse, usturime în gât, răgușeală. Deoarece un studiu clinic randomizat controlat a demonstrat definitiv că IPP nu prezintă niciun beneficiu în tratamentul empiric al acestor simptome, acești pacienți ar trebui să fie luați în considerare pentru de-prescriere.

3.      Majoritatea pacienților cu o indicație pentru utilizarea cronică a IPP care iau o doză de două ori pe zi ar trebui să fie luați în considerare pentru reducerea treptată la IPP cu administrare o dată pe zi.

Dozele duble de IPP (doză standard de două ori pe zi sau o doză dublă o dată pe zi) nu au fost studiate în niciun studiu clinic. Cu toate acestea, până la 15% dintre utilizatorii de IPP iau o doză mai mare decât cea standard. Dozele mari de IPP cresc costurile de îngrijire și au fost asociate mai puternic cu anumite complicații, cum ar fi pneumonia dobândită în comunitate, fractura de șold și infecția cu Clostridium difficile, deși nu există dovezi directe ale unei relații de cauzalitate între utilizarea IPP și aceste evenimente adverse. Există dovezi care susțin utilizarea unor doze mai mari de IPP orale față de doza standard în contextul acut pentru a preveni sângerarea din nou a ulcerului peptic. Cu toate acestea, există dovezi minime care să susțină utilizarea acestora pentru menținerea esofagitei vindecate sau prevenirea complicațiilor ulcerului peptic.

Dozele mari de IPP sunt adesea recomandate la pacienții cu suspiciune de reflux laringofaringian sau de esofag Barrett. Niciun studiu privind esofagul Barrett nu demonstrează în mod specific că doza dublă de IPP este superioară dozei standard de IPP pentru a preveni extinderea sau progresia spre displazie sau cancer. În plus, IPP, indiferent de doză, sunt ineficiente în gestionarea simptomelor laringofaringiene. IPP în doze mari sunt indicate pentru sindromul Zollinger-Ellison, care este extrem de rar (1/1.000.000). Prin urmare, majoritatea utilizatorilor de IPP în doze mari ar trebui să fie luați în considerare pentru trecerea la doza standard.

Într-un studiu efectuat pe 117 pacienți care foloseau doze mai mari decât cele standard de IPP pentru boala de reflux gastroesofagian, 80% dintre aceștia au trecut cu succes la doze standard de IPP fără o reapariție semnificativă a simptomelor sau necesitatea de a crește din nou doza de IPP. Prin urmare, reducerea dozei de IPP pentru boala de reflux poate fi eficientă pentru majoritatea utilizatorilor.

4.      În general, pacienții cu boală de reflux gastroesofagian complicată, cum ar fi cei cu antecedente de esofagită erozivă severă, ulcer esofagian sau strictură peptică, nu trebuie să fie luați în considerare pentru întreruperea tratamentului cu IPP.

Majoritatea pacienților cu BRGE au o boală neerozivă, iar aproximativ 20% dintre pacienții cu BRGE netratat au esofagită erozivă. Esofagita erozivă poate duce la complicații legate de BRGE, cum ar fi hemoragia digestivă sau formarea de stenoze. IPP s-au dovedit a fi eficiente în vindecarea esofagitei erozive și în prevenirea apariției și reapariției complicațiilor RGE la utilizatorii pe termen lung. Un istoric de esofagită erozivă este, de asemenea, mai frecvent în rândul persoanelor la care se constată că au esofagul Barrett. Reapariția esofagitei este frecventă după retragerea tratamentului, în special la cei cu o boală mai semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, simptomatică de gradul C sau D al Clasificării Los Angeles).

Prin urmare, în general, la pacienții cu antecedente cunoscute de esofagită erozivă mai severă (gradul C/D al Clasificării Los Angeles) sau la cei cu complicații legate de RGE, IPP ar trebui să fie menținute. Deoarece mulți pacienți cu RGE sunt tratați empiric și chiar și esofagita erozivă severă se vindecă fără sechele prin utilizarea de IPP pe termen lung, este posibil să nu se știe dacă un utilizator de IPP a avut esofagită erozivă severă sau dacă are o predispoziție la dezvoltarea unei esofagite erozive mai severe în absența utilizării continue de IPP. La acești pacienți, se poate lua în considerare renunțarea la prescriere, dar utilizarea de IPP trebuie reluată rapid la cei care dezvoltă simptome sau semne sugestive pentru apariția unui RGE complicat, luându-se în considerare efectuarea unei endoscopii superioare pentru a confirma prezența esofagitei erozive severe.

5.      În general, pacienții cu esofag Barrett cunoscut, esofagită eozinofilică sau fibroză pulmonară idiopatică nu ar trebui, în general, să fie luați în considerare pentru întreruperea tratamentului cu IPP.

La pacienții cu esofag Barrett, care este leziunea precursoare cunoscută a adenocarcinomului esofagian, există dovezi conform cărora IPP-urile reduc riscul de adenocarcinom esofagian. Din acest motiv, la pacienții cu esofag Barrett cunoscut este recomandată menținerea pe tratament cu inhibitori de pompă de protoni.

La pacienții cu esofagită eozinofilică, IPP sunt adesea terapia farmacologică de primă linie. În fibroza pulmonară idiopatică, dovezile actuale sugerează că IPP reduc probabilitatea de progresie a bolii.

6.      Utilizatorii de IPP ar trebui să fie evaluați pentru riscul de sângerare gastrointestinală superioară înainte de oprirea tratamentului cu IPP.

7.      Pacienții cu risc ridicat de hemoragie gastrointestinală superioară ar trebui să fie menținut tratamentul cu IPP, pentru gastro-protecție.

Unul dintre beneficiile cheie ale IPP-urilor este acela că reduc semnificativ probabilitatea de sângerare digestivă superioară. Deoarece factorii de risc pentru sângerarea digestivă superioară (cum ar fi utilizarea concomitentă de aspirină fără prescripție medicală) sunt adesea "ascunși", este imperativ ca, înainte de a le opri IPP, pacienții să fie evaluați cu atenție pentru astfel de factori de risc și riscul general de sângerare digestivă superioară pentru a evita rezultatele adverse.

În ciuda multiplelor studii, este dificil să știm exact care sunt exact pacienții care prezintă un risc suficient de crescut de hemoragie digestivă superioară pentru a justifica co-terapia cu IPP. În mod clar, indivizii cu stări hipersecretoare, cum ar fi sindromul Zollinger-Ellison, ar trebui menținuți pe IPP. Dar, pentru alți pacienți, mai multe ghiduri oferă recomandări diferite, așa cum vedeți mai jos.

Exemple de recomandări ale ghidurilor pentru categorii de populație care necesită gastro-protecție cu IPP:

• American College of Gastroenterology, 2009 ⁸: Pacienții care utilizează AINS și care prezintă un risc moderat sau ridicat de hemoragie digestivă superioară (1 sau mai mulți factori de risc, cum ar fi ulcer anterior, vârsta peste 65 de ani, tratament cu AINS în doze mari, utilizarea concomitentă de aspirină (inclusiv în doze mici), corticosteroizi sau anticoagulante).

• American College of Gastroenterology și American Heart Association, 2010 ⁹: Pacienți cu antecedente de hemoragie digestivă superioară sau cu factori de risc multipli pentru hemoragie digestivă care necesită tratament antiplachetar. Factorii de risc includ vârsta înaintată, utilizarea concomitentă de anticoagulante, steroizi sau AINS, inclusiv aspirină și infecția cu Helicobacter pylori.

• European Society of Cardiology și European Association for Cardio-Thoracic Surgery, 2017 ¹⁰ Pacienți care utilizează terapie antiplachetară dublă.

• American College of Chest Physicians, 2018 ¹¹: Pacienți care utilizează aspirină și un anticoagulant oral.

• American College of Cardiology, 2020 ¹²: Pacienți care iau 2 sau mai mulți agenți antitrombotici.

La astfel de pacienți, IPP ar trebui să fie menținute, din cauza probabilității suficient de crescute de apariție a unor evenimente viitoare de sângerare digestivă superioară.

8.      Pacienții care întrerup tratamentul cu IPP pe termen lung trebuie să fie informați că pot dezvolta simptome gastrointestinale superioare tranzitorii din cauza hipersecreției acide de rebound.

Hipersecreția acidă de rebound este un fenomen fiziologic care poate apărea la întreruperea tratamentului prelungit cu IPP. IPP inhibă producția de acid gastric, ceea ce duce la o creștere a pH-ului intragastric. La niveluri ridicate ale pH-ului, nivelurile serice de gastrină cresc, deoarece inhibarea secreției gastrice are loc în mod normal numai în prezența acidului gastric. Hipergastrinemia, la rândul său, favorizează proliferarea celulelor parietale și a celulelor asemănătoare enterochromafinei; aceasta, la rândul său, crește capacitatea stomacului de a produce acid. Atâta timp cât se continuă administrarea de IPP, secreția de acid gastric este ținută sub control. Odată ce se întrerupe administrarea de IPP, potențialul de generare a acidului de către masa crescută de celule parietale este dezlănțuit, putând provoca o scădere profundă a acidității gastrice, ceea ce poate favoriza apariția simptomelor gastrointestinale superioare. Într-un studiu randomizat dublu-orb, la persoane fără antecedente de simptome gastrointestinale superioare, s-a demonstrat că retragerea IPP după un tratament cu IPP de 8 săptămâni a dus la o incidență mai mare a simptomelor gastrointestinale superioare, în comparație cu pacienții la care s-a continuat administrarea de IPP.

Din acest motiv, sugerăm că ar fi rezonabilă utilizarea la nevoie a antagoniștilor de receptori H2 și/sau a antiacidelor de contact pentru tratamentul simptomelor gastrointestinale superioare după retragerea IPP. În mod similar, utilizarea IPP la cerere în locul IPP continuu asigură un control eficient al simptomelor și ar putea fi, de asemenea, luată în considerare ca o strategie de de-prescriere parțială.

Prin urmare, pacienții care întrerup administrarea de IPP ar trebui să fie avertizați că pot prezenta simptome gastrointestinale superioare cel puțin pe termen scurt și că acest lucru nu înseamnă neapărat că trebuie să revină imediat la utilizarea continuă a IPP. Utilizarea de IPP la cerere, de antagoniști ai receptorilor de histamină de tip 2 sau de antiacide neutralizante în funcție de necesități poate fi utilă pentru a controla simptomele pe termen scurt, fără necesita un tratament continuu cu IPP. Simptomele severe persistente care durează mai mult de 2 luni după întreruperea tratamentului cu IPP pot sugera prezența unei indicații continue pentru tratamentul cu IPP pentru o cauză a simptomelor care nu este mediată de acizi.

9.      Atunci când se renunță la prescrierea IPP, se poate lua în considerare fie reducerea dozei, fie întreruperea bruscă.

În acest moment, sugerăm că reducerea sau întreruperea bruscă a tratamentului sunt rezonabile; în ambele cazuri, pacienții ar trebui sfătuiți să fie atenți la apariția simptomelor gastrointestinale superioare recurente și ar trebui să apeleze la opțiuni mai puțin puternice pentru controlul simptomelor.

10.      Decizia de întrerupere a tratamentului cu IPP ar trebui să se bazeze exclusiv pe lipsa unei indicații pentru utilizarea IPP și nu din cauza îngrijorării legate de efecte adverse. Prezența unei reacții adverse sau istoricul unei reacții adverse la un utilizator actual de IPP nu reprezintă o indicație independentă pentru retragerea IPP. În mod similar, prezența factorilor de risc subiacenți pentru apariția unui eveniment advers asociat cu utilizarea IPP nu ar trebui să fie, de asemenea, o indicație independentă pentru retragerea IPP.

O mare parte din îngrijorarea crescândă cu privire la utilizarea excesivă a IPP și necesitatea de a renunța la prescriere a fost determinată de îngrijorarea cu privire la reacțiile adverse, inclusiv unele asociate cu morbiditate sau mortalitate semnificativă. O mare parte din dovezile care leagă utilizarea IPP de reacții adverse au apărut din studii retrospective. Cu toate acestea, aceste asocieri nu sunt neapărat cauzale și pot fi potențial explicate prin confuzie reziduală și alte prejudecăți analitice. Multe dintre aceste asocieri între utilizarea IPP și efectele adverse nu au un mecanism de acțiune plauzibil. Mai mult, niciun studiu randomizat controlat nu a demonstrat încă faptul că utilizatorii de IPP au o incidență crescută a vreunei reacții adverse severe.

În ciuda acestui fapt, studiile au arătat că îngrijorarea pacienților cu privire la complicațiile legate de IPP este mare, astfel încât aproape 40 % dintre aceștia au făcut o încercare de întrerupere a tratamentului cu IPP, majoritatea fără să fie sfătuiți de un medic. Mai îngrijorător este faptul că trei sferturi dintre medici au raportat că au modificat planurile de tratament din cauza îngrijorărilor legate de IPP. Întreruperea tratamentului cu IPP la pacienții cu indicații certe pe baza îngrijorării privind riscul nedovedit poate duce atât la simptome recurente, cât și la complicații grave la cei cu indicații clare pentru tratamentul cu IPP. Prin urmare, medicii nu ar trebui să folosească îngrijorarea cu privire la complicațiile nedovedite ale utilizării IPP ca justificare pentru a renunța la prescrierea de IPP dacă există în continuare indicații valide pentru utilizarea IPP.

Deciziile privind întreruperea tratamentului cu IPP sunt complexe și nuanțate, iar consecințele unei întreruperi nepotrivite pot fi semnificative. Pe de altă parte, utilizarea necontrolată a IPP în situații în care indicațiile nu o justifică sau sunt neclare contribuie în mare măsură la costuri crescute ale asistenței medicale, iar riscul mic de reacții adverse devine semnificativ dacă nu există beneficii. Întreruperea tratamentului cu IPP necesită o abordare sistematică și este posibil ca pacienții și medicii lor de familie să nu dispună de instrumentele sau resursele necesare pentru a lua decizia corectă. Sperăm că aceste declarații ale AGA sunt valoroase pentru clinician și pacient și oferă claritate pentru abordarea și luarea deciziilor cu privire la această problemă.

Încurajăm, de asemenea, medicii să colaboreze cu farmaciștii pentru a implementa aceste bune practici în cadrul clinic."

Referințe:

1.Pottegard, Broe, Hallas et al.: Use of proton-pump inhibitors among adults: a Danish nationwide drug utilization study, Therap Adv Gastroenterol. 2016

2.Daniels, Pearson, Buckley et al.: Long-term use of proton-pump inhibitors: whole-of-population patterns in Australia 2013-2016, Therap Adv Gastroenterol. 2020

3.Bustillos, Leer, Kitten et al.: A cross-sectional study of national outpatient gastric acid suppressant prescribing in the United States between 2009 and 2015, PLoS One. 2018

4.Lassalle, Le Tri T, Bardou et al.: Use of proton pump inhibitors in adults in France: a nationwide drug utilization study, Eur J Clin Pharmacol. 2020

5.Othman, Card, Crooks: Proton pump inhibitor prescribing patterns in the UK: a primary care database study, Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2016

6.Rotman, Bishop: Proton pump inhibitor use in the U.S. ambulatory setting, 2002-2009

7.AGA Clinical Practice Update on De-Prescribing of Proton Pump Inhibitors: Expert Review, published February 16, 2022: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2021.12.247

8.Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications, Am J Gastroenterol. 2009

9.ACCF/ACG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the Concomitant Use of Proton Pump Inhibitors and Thienopyridines: A Focused Update of the ACCF/ACG/AHA 2008 Expert Consensus Document on Reducing the Gastrointestinal Risks of Antiplatelet Therapy and NSAID Use, Circulation. 2010

10.2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery, Eur Heart J. 2017

11.Antithrombotic therapy for atrial fibrillation: CHEST Guideline and Expert Panel Report, CHEST. 2018

12.2020 ACC Expert Consensus Decision Pathway for Anticoagulant and Antiplatelet Therapy in Patients With Atrial Fibrillation or Venous Thromboembolism Undergoing Percutaneous Coronary Intervention or With Atherosclerotic Cardiovascular Disease: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee, J Am Coll Cardiol. 2021